口腔白斑的中医药治疗现状及研究进展

　　口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）的最新定义是在1996 年瑞典Uppsala 国际口腔白色病损会议上作出的，定义为＂发生于口腔黏膜上以白色为主的损害，不具有其他任何可定义的损害的特征，一部分口腔白斑可转化为癌＂。此定义与WHO1972 年公布的癌前病变概念相符，因此被公认为癌前病变，其癌变率为7％～15％，非均质性白斑可达15％～40％，对其治疗和癌变的防治是国内外口腔医学界关注的热点之一。
　　
　　推荐阅读：口腔白斑是什么原因？如何治疗好？

　　1 对口腔白斑的基本认识
　　OLK 病因复杂，发病机制不明，在临床上可无任何症状，因此治疗重点应是防止或减少其恶性转变，治疗方法包括药物治疗和非药物治疗（手术、激光、冷冻），但手术有着适应证的限制和较高的复发率，更为重要的是它不能防止口腔其他部位白斑的再次发生。理想的癌化学预防药物应具备低毒、安全、有效、价廉等条件，我国的中药恰恰潜在地具有这些理想条件，在恶性肿瘤及癌前病变的＂可尝试探索性治疗＂中，显示了令人兴奋的疗效和低毒、低副作用的优势。近年来对中药化学预防药物的开发，已成为肿瘤化学预防新的研究热点。

　　根据中医整体观和辨证施治原则，现代中医认为OLK 是一种全身性疾病的局部表现，外来的风邪毒邪，包括过寒过热的温度刺激，烟、酒、霉菌及局部慢性刺激作用，或七情抑郁动火伤血，均可引起气郁气滞。气失通畅，则血不行，气血失和，蕴积不散，而致白斑；再者，脾主肌肉，脾主运化水湿，脾开窍于口，若脾失运化，湿停毒郁，发于口腔黏膜，黏膜受湿邪侵蚀，则发白斑。此外，正气虚弱，外邪毒邪乘虚而入亦可发病。故对本病的治疗可采取理气活血、清热解毒、健脾化湿、扶正祛邪为主要治则，可用经方如柴胡疏肝散、桃红四物汤、参苓白术散、二陈汤辨证加减或用行气活血、清热解毒、益气养血的中药。临床和实验研究证实，本病通过中医或中西医结合治疗，能有效控制病程发展，或与西药维甲酸、平阳霉素联用有增效减毒的作用，并可降低癌变率。在手术切除白斑后，中医药也可在防止复发中发挥作用。

　　推荐阅读：广东哪家医院治疗口腔白斑好

　　2 对口腔白斑治则及临床有效方药的研究
　　
　　（1）方药及治则的研究
　　辨证论治
　　薛镇宇根据辨证施治原则把14 例OLK 分为气滞血瘀型、痰湿凝聚型和气血失和型，分别采用自拟的＂白斑消1、2、3 方＂治疗。白斑消1 号为柴胡疏肝散合桃红四物汤加减；白斑消2 号用二陈汤加味；白斑消3 号为参苓白术散合归脾汤合八珍汤加减。以上各方辨证后选择服用，治疗6 周后有10例痊愈，3 例有效，1例无效。随访2 年有1例复发，再服原方仍有效。疗效较好，且不良反应少。

　　辨病专方治疗
　　薛镇宇等对自制的＂白斑净冲剂＂治疗OLK 进行了临床研究，该冲剂由党参、白术、茯苓、防风、连翘、生麦芽、车前子、红花、丹参、怀牛膝组成，共凑疏肝健脾、活血化瘀、解毒散结之效。治疗组100 例，3 个疗程后痊愈81例，显效11 例，好转5 例，无效3例。认为调理脾胃和肝胆，可使气机升降正常、肝脾调达，是治疗OLK 的主要法则。刁文献等自拟＂去斑汤＂，组方为：白术、党参、茯苓、柴胡、车前子、连翘、木香、陈皮、防风、丹参、红花、牛膝。4 周为1 疗程，连服2～3 疗程。治疗组50 例：痊愈31例，显效11 例，好转5 例，无效3 例。对痊愈的31 例跟踪随访5年，有2 例复发。继续服用去斑汤，2 个疗程内获痊愈。宋翠叶以＂补中益气汤＂为基本方加减治疗OLK24 例，一般治疗1～3 个疗程，病情控制后，改服补中益气丸巩固疗效。24 例中痊愈14例，有效8 例，无效2 例。

　　中西医结合治疗
　　詹前才对8 例OLK 患者以VitA 2．5 万，VitE 100 mg，tid，口服，同时服用四君子汤加苦参、金银花、鱼腥草、土茯苓、生甘草、紫荆藤、丹参组方治疗。失眠多梦加五味子、酸枣仁，口苦口干加柴胡。每日1 剂，20 天为1 疗程。结果5例痊愈，1例显效，2例好转。陈玲等对5 例OLK 患者在此方基础上加用强的松每日15 mg，分3 次口服，获肯定疗效。本方中四君子汤加减旨在提高免疫功能，调理脾胃，清热解毒，活血化瘀，使气血通畅，改善微循环及上皮角化，达到消斑目的。

　　本院口腔白斑康复病例[真实治疗前后对比图]

　　（2） 方药及现代药理的研究
　　陈玲主任等用自制的1023 中药合剂（黄芪、绞股蓝、川芎和含硒绿茶）对口腔癌前病变的治疗和阻癌作用进行临床研究。临床观察462 例癌前病变，观察时间3～10 年，OLK 治疗组48 例：治愈35例，好转11例，无效2 例。认为该合剂中的黄芪可以增强机体对癌变细胞的免疫监视功能，绞股蓝具有促使癌细胞逆转的作用，绿茶有抗突变作用，硒有抑瘤作用。尚君兰等用增生平（主要药物包括山豆根、白藓皮、拳参、夏枯草、北败酱草、黄药子）治疗OLK 63 例，经3 个月的观察，痊愈26 例，显效21 例，好转11 例，无效5 例。王晓福守等用复方灯盏花汤剂（含灯盏花、绞股蓝等） 对45 例OLK、OLP 进行了临床研究，结果发现能使84．2％的患者从轻度或轻中度上皮异常增生转变为无上皮异常增生，76％的患者从中轻度上皮异常增生变为轻度上皮异常增生，其实质为使癌变进程发生＂逆转＂。李宁等用混台茶（茶水提取物、茶多酚和茶色素）胶囊口服，同时将混合茶溶于甘油，制成浓度为0．1 g／ml 的溶液，涂抹患处。试验组29 例OLK 患者中37．9％白斑病损缩小30％以上，而对照组仅10．0％患者白斑病损缩小（p＜0．05）。

　　3、 对治疗白斑临床有效方药机制的研究

　　（1）抑制细胞异常增殖
　　OLK 是以上皮异常增生为主要病理变化的癌前病变，其上皮组织往往经历正常→单纯增生→各级异常增生→原位癌→浸润癌的动态发展过程，如何阻断或逆转上皮异常增生一直是治疗OLK 的重点。而细胞增殖标志物与上皮异常增生直接或间接相关，对标志物的检测可监测口腔黏膜癌前病变的程度。此类标志物包括增殖细胞核抗原（PCNA）、核仁组成区嗜银蛋白（AgNOR）、5－溴2－脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）、cyclinD1、Ki－67、端粒酶等。大量研究表明中草药对白斑癌变过程能发挥一定的阻断或逆转作用，并通过影响细胞增殖标志物的表达得到进一步证实。

　　绞股蓝、增生平、螺旋藻、混合茶在对二甲基苯丙蒽（DMBA）诱发的仓鼠颊囊癌前病变；复方半枝莲（含半枝莲、黄芪、川芎）对DMBA 诱发的大鼠舌癌前病变；芦荟对4－硝基喹啉－1－氧化物（4NQO）诱发的大鼠硬腭黏膜癌前病变的阻断实验研究均表明可降低PCNA 阳性率。复方灯盏花、增生平和混合茶可降低人的癌前病变PCNA 阳性率在临床研究中亦得到证实。在动物实验和临床研究中均表明增生平、混合茶可显著降低AgNOR 颗粒数。绞股蓝、混合茶、姜黄素、Zyflamend（主要含有迷迭香、姜黄、生姜、黄芩、罗勒、绿茶等的有效成分）等均可抑制DMBA 诱发的仓鼠颊囊癌的癌组织BrdU 增殖指数。中药复方冬菊对4NQO 诱导的大鼠舌白斑癌变的中药干预组cyclinD1 的阳性表达率明显低于癌变模型组。实验研究还发现，绞股蓝可抑制端粒酶活性，并且抑制的最佳时相是在中度异常增生阶段。

　　在复方芪蓝合剂（1023 中药合剂）对平阳霉素治疗实验性口腔癌的增效作用研究发现其与抗癌药物合用对抗癌药物有增效作用，并可减轻抗癌药物的毒副作用。

　　（2）诱导增殖细胞凋亡
　　Bcl－2 是参与调控细胞凋亡的重要基因之一，它可以抑制细胞的凋亡，与凋亡指数呈负相关。在螺旋藻对DMBA 诱发的金黄地鼠颊囊口腔癌阻断作用的研究中发现螺旋藻可抑制Bcl－2 基因蛋白表达，异常增生和原位癌的凋亡指数明显增加。詹前才等在对茶和姜黄素预防DMBA 诱发的金黄地鼠口腔癌作用的研究中证实绿茶粉单独或与姜黄素联合增加了异常增生和鳞癌的凋亡指数。

　　（3）阻止染色体DNA 损伤
　　微核是细胞组织接触致癌物后出现的染色体片段，其出现频率可反映靶组织染色体DNA 受损程度。口腔黏膜上皮细胞微核率与口腔癌发生危险性显著相关，可作为组织癌变过程的一项早期生物学标志物。阻断DMBA 诱导的金黄地鼠颊囊癌变实验证明增生平、螺旋藻、混合茶、姜黄素、山豆根、蓬莪术等可明显减少微核发生率。而且南粤医药研究所在临床实验中亦表明混合茶可降低微核发生率，预防口腔黏膜组织DNA 的损伤。

　　（4） 对血管生成的影响
　　由癌前病变渐变为癌及肿瘤形成后的发展、转移过程中，血管生成起着关键作用。故通过抑制癌前病变的血管生成可阻断组织癌变的进程。南粤医药研究所通过研究证实螺旋藻、丹酚酸B、茶和姜黄素能抑制口腔黏膜癌变过程中新生血管的形成。另外，在灯盏花对癌血管生成的动态观察中发现其对白斑癌变过程中的血管增生和扩张虽无明显影响，但对血管构形、空间配置和血管内皮的完整性和连续性有保护作用，这可能是活血化瘀类中药发挥抗癌功效的＂良性血管生成＂基础。

　　（5）对免疫功能的影响
　　流行病学和临床观察表明白斑癌变除与理化因素长期作用，致癌剂损伤，遗传物质影响外，还和免疫功能不全有关。在对DMBA 诱发的仓鼠颊囊白斑癌变干预实验中发现复方苔藓片（含川芎、丹参、赤芍、鸡血藤等）能使病变上皮及固有层有大量炎性细胞呈灶性浸润；天然胡萝卜素可影响TNF－α 和IL－10表达量；Zyflamend 能明显减少固有层和黏膜下层的炎症细胞数。在对4NQO 诱发的大鼠硬腭黏膜癌前病变的阻断实验中证实大蒜可提高大鼠NK 细胞活性和IL－2 水平，增强T 细胞分裂增殖及活性。这均显示有一定的免疫调节作用。

　　（6）对其他因素如基因突变、微量元素等的影响
　　绞股蓝对白斑癌变过程中Ha－ras 癌基因突变影响的研究表明Ha－ras 基因突变在白斑癌变中起重要作用，并且绞股蓝具有显著的抗癌基因突变功效，其有效成分与绞股蓝甙C20 带游离羟基有关。在对黏膜病变部位上皮组织行电子探计显微分析后发现大蒜能通过提高细胞核铜（Cu）及核内外硒（Se）和钼（Mo）含量，降低核内外锌（Zn）的浓度，发挥抗突变作用。

　　综上所述，中医药可以作为OLK 的可行性治疗措施之一。但是目前中医药治疗本病和防止癌变尚需进一步研究，国内这方面的研究多以临床报道的形式出现，较少符合临床试验金标准（随机、对照、双盲）的临床前瞻性研究，动物实验研究也存在缺乏随机方法、组间基线可比性差、样本量偏小、发表偏倚和缺乏正确统计学方法等问题。而且中药的作用环节，尤其是中药复方的作用机制尚不完全清楚，加上中药成份和中药复方研究的复杂性，进行更深入的研究受到相应的影响。因此，今后应在以＂证据为基础＂的概念和模式指导下，充分利用先进的现代医学实验技术如分子生物学和蛋白质组学技术，广泛开展科学、系统的中医药治疗OLK 的临床和实验研究，寻求能更加有效逆转上皮异常增生和抑制癌细胞的中药有效成分，并注重开发局部用药，应是中医药治疗OLK 的重点研究方向。